Takeru Tenkūji, dont le père est un chasseur de fantômes décédé dix ans plus tôt, meurt assassiné par un monstre démoniaque du nom de Ganma (眼魔, littéralement "Démon à l'œil") en essayant de protéger son amie Akari Tsukimura d'une attaque. Un mystérieux ermite ramène Takeru à la vie et lui confie la ceinture appelée Ghost Driver et un Eye Con (眼魂（アイコン） Aikon). L'ermite explique à Takeru qu'il a quatre-vingt dix-neuf jours pour rassembler les quinze Eyecons restants afin de le ramener définitivement à la vie, et il doit affronter Ganma en tant que Kamen Rider Ghost pour les obtenir. Il est assisté du prêtre Shinto Onari, qui aidait son père dans sa tâche de chasseur de fantômes, tout comme Akari, l'ami d'enfance de Takeru qui tente de trouver des explications plus scientifiques à leurs rencontres surnaturelles. Sur son chemin, il rencontre Makoto Fukami, un autre détenteur d'un Ghost Driver qui peut se transformer en Kamen Rider Specter (仮面ライダースペクター Kamen Raidā Supekutā), et les Ganma dirigés par Alan et son mystérieux mécène. Le héros de Kamen Rider Ghost utilise des accessoires sur le thème des yeux appelés Eyecons (眼魂（アイコン） Aikon, literally "Yeux de l'Ame") pour se transformer et invoquer les esprits des personnages historiques comme Miyamoto Musashi, Thomas Edison et Isaac Newton pour lui donner de nouveaux pouvoirs.