À Milwaukee, dans les années 1950 puis 1960, la vie quotidienne et sentimentale de deux amies : Laverne (d'origine italienne et dont le père est pizzaiolo), au caractère affirmé, et la romantique Shirley, toutes deux employées au service d'embouteillage de la brasserie Shotz. Dans l'appartement du sous-sol qu'elles partagent, des amis et petits amis vont et viennent (souvent des personnages de la série ').