L'histoire de Critical Role est divisée en plusieurs campagnes, chacune se concentrant sur des événements différents et gravitant autour de groupes de personnages différents. Toutes les campagnes se déroulent en Exandria, un monde inventé par Matthew Mercer. Chaque campagne est constituée d'arcs narratifs successifs ou entremêlés, se déroulant sur plusieurs épisodes. Chaque personnage a une toile de fond (ou « background » en anglais), laquelle est découverte par les spectateurs au fur et à mesure de la campagne et qui intervient de manière irrégulière dans cette dernière. La première campagne de Critical Role se déroule principalement en Tal'Dorei, un continent d'Exandria. Elle suit les péripéties de « Vox Machina », un groupe d'aventuriers composé des jumeaux Vex'ahlia et Vax'ildan (Laura Bailey et Liam O'Brien), Percival de Rolo (Taliesin Jaffe), Grog Strongjaw (Travis Willingham), Pike Trickfoot (Ashley Johnson), Keyleth (Marisha Ray) et Scanlan Shorthalt (Sam Riegel), qui se sont rencontrés dans la petite ville de Stilben. Avant que leurs aventures ne soient montrées en direct aux spectateurs, le groupe a notamment sauvé la famille du souverain Uriel Tal'Dorei III, qui leur a fait don en remerciement d'une demeure située juste à l'extérieur de la capitale de Tal'Dorei, Emon. Après s'être séparés pendant 6 mois, le groupe se reforme lorsqu'ils sont chargés de se rendre à Kraghammer, une cité minière, afin de retrouver l'amie de l'enchanteresse Allura, Dame Kima, paladine de Bahamut. C'est à ce point de l'histoire que la web-série commence en 2015, in medias res. Par la suite, les aventuriers résoudront mille et un problèmes, allant de la chasse aux créatures mythologiques à la recherche d'artefacts anciens, un combat contre des vampires, nécromanciens, la résistance contre une invasion de dragons chromatiques, la rencontre avec des divinités, pour finir par un combat épique contre un dieu maléfique…