Charlie Holmes vit seule à Nantes dans une vieille maison aux allures de manoir anglais avec son grand-père Georges Holmes, qui est le fils du fameux détective britannique Sherlock Holmes, un père qui fut peu présent pour lui. Charlie souffre de troubles de l'humeur et est sous médication mais, un jour, un accident éveille sa conscience. Elle arrête secrètement de prendre les médicaments que son grand-père lui fait prendre tous les jours et sent se développer en elle des talents insoupçonnés, qui lui permettent de passer d'un poste subalterne au bureau des plaintes de la police à un statut d'enquêtrice hors normes, et de marcher sur les traces de son arrière-grand-père avec l'aide de Samy Vatel, un stagiaire en médecine légale qui devient en quelque sorte son docteur Watson.