Lucky Luke, le justicier solitaire, doit faire équipe avec Louise, jeune fille intrépide qui l'embarque à la recherche de sa mère disparue. Ensemble, ils devront braver les dangers du Far West, s'allier à d'anciens ennemis tels les Dalton ou Billy the Kid - et surtout apprendre à s'entendre ! Cette quête pourrait révéler une menace bien plus vaste et replonger Luke aux origines de sa légende.