Il y a dix ans, un mystérieux artefact se nommant « Pandora Box » a été trouvé sur la planète Mars avant d'être ramené sur Terre. Toutefois, lors d'une conférence pour présenter sa découverte, la Pandora Box fut activée et un mur tomba du ciel pour diviser le Japon en trois régions : Seito à l'ouest, Hokuto au nord, et Touto à l'est. De nos jours, un physicien très intelligent, Sento Kiryu, est engagé par un institut de physique financé par le gouvernement de Touto pour percer les secrets de la Pandora Box. Mais Sento se révèle ne plus avoir de souvenirs de son passé, hormis du temps où il fut prisonnier par un mystérieux Night Rogue appartenant à l'organisation Faust, est également Kamen Rider Build, un héros voué à combattre les monstres Smash, résultats des expérimentations de ce même Faust. Il va être entouré de Misora Isurugi, qui peut purifier les Full Bottles; Soichi Isurugi, le père de Misora et propriétaire d'un café; et d'un fugitif du nom de Ryuga Banjo, qui lui aussi fut retenu prisonnier par Faust avant de s'être échappé et d'être accusé d'un meurtre qu'il n'a pas commis. Sento et Ryuga luttent contre Faust tout en cherchant la vérité sur leurs propres passés et la Pandora Box tout en étant mêlés à un conflit politique entre les trois régions du Japon.