L', la science légendaire qui tente de transformer la matière en métal noble à partir de diverses combinaisons différentes, donne artificiellement vie à une race de créatures, connues sous le nom de . Les 101 Chemies, qui étaient scellées dans les , furent accidentellement relâchées d'un seul coup dans la nature. Dix ans plus tard, un jeune lycéen insouciant, Ichinose Hōtarō tombe par hasard sur , une école secrète pour apprentis alchimistes située en dessous de son lycée, le . Il reçoit le d'un alchimiste nommé Kudō Fūga, qui confie au jeune homme le soin de devenir Kamen Rider Gotchard et de capturer les 101 Chemies. Certains Chemies s'adaptent parfaitement à la compagnie des êtres humains et s'ils entrent en résonance avec un bon cœur, ce qu'on appelle un , Hōtarō peut se transmuter avec eux et se transformer ainsi en Kamen Rider Gotchard. Cependant, celles qui sont influencées par la malice humaine risquent de donner naissance à des monstres connus sous le nom de . Gotchard reçoit le soutien de Kudō Rinne, étudiante à l'alchim'académie, dans sa mission pour récupérer les Chemies. Kurogane Supana, un alchimiste de , diplômé de l'alchim'académie peut se transformer en Valvarad, un guerrier ressemblant à un Rider, également chargé de récupérer les Chemies. Cependant, Supana considère les Chemies comme des outils, contrairement à Hōtarō qui les voit comme les amis de l'humanité, car purs de tout malice. Gotchard et Valvarad sont également confrontés aux Trois sœurs infernales, un groupe de trois alchimistes noires (Atropos, Clotho et Lachesis), qui ont l'intention d'utiliser les Chemies à leurs propres fins, notamment en les transformant en Malgam.