Eiji Hino est un jeune voyageur errant qui vit de petits jobs et continue à vivre sa vie sans aucune motivation, jusqu'à ce que d'étranges pièces basées sur des Homonculus reforment des êtres immortels connus sous le nom de Greeed qui se sont réveillés après leur sommeil de dans le but d'attaquer les humains en se nourrissant de leurs désirs. Le bras désincarné du Greeed, nommé Ankh, donne à Eiji la ceinture du Roi Multiple ainsi que trois médailles de Greeed lui permettant de se transformer en Kamen Rider OOO. Ankh avoue que les Greeed sont des êtres dangereux ; de surcroît, il prend possession du corps du jeune policier Shingo Izumi aux portes de la mort. Eiji décide alors d'utiliser le pouvoir de OOO pour combattre les Greeed tout en ayant une relation à la fois amicale et rivale avec Ankh. Au milieu de la bataille des Greeed se glisse une troisième faction, la fondation Kougami dont les objectifs sont nébuleux. Ils fournissent à OOO une aide sous forme d'armes, d'accessoires lui permettant de détecter et se battre contre les Yummys.