Hondo Lane est un ancien officier de la cavalerie confédérée qui est parti dans l'Ouest après la guerre civile et a épousé la fille d'un Chef Indien, qu'il verra mourir au cours d'un massacre perpétré par les troupes de l'armée des États-Unis. Désormais, lui et son chien Sam voyagent seuls, en essayant d'éviter les ennuis entre l'armée et les Indiens, mais aussi en luttant contre les accapareurs de terres et autres hors-la-loi... Des indiens renégats qui refusent de suivre le chef Vittorio, dont la politique d'apaisement avec les blancs ne leur convient pas, décident d'attaquer des colons. Hondo intervient et parvient à arrêter l'un d'entre eux. Revenu au Fort avec son prisonnier, il est alors impliqué dans un conflit commercial opposant un homme d'affaire, Tribolet, et un prospecteur, Gallagher, au sujet de l'exploitation d'une mine...