Le film narre la période, de 1566 à 1580, de la vie du peintre Domínikos Theotokópoulos, célèbre sous le nom de El Greco, de ses premiers succès comme peintre d'icônes dans son île natale, Crète, à son activité de peintre maniériste et sa production de ses plus importantes œuvres à Tolède, et dont le point culminant (et totalement fictif) est sa relation conflictuelle avec le cardinal Fernando Niño de Guevara, Grand Inquisiteur d'Espagne. À Tolède, El Greco, emprisonné dans les geôles de l'Inquisition dans l'attente de son jugement, commence la rédaction de ses mémoires. À l'aide de retours en arrière, le réalisateur relate la vie du peintre. Né dans l'île de Crète, alors possession de la république de Venise, El Greco, farouche partisan de l'indépendance de l'île, noue cependant une idylle avec Francesca, la fille du gouverneur vénitien. Puis, et pour fuir la répression et conscient que sa formation de peintre nécessite des études à l'étranger, il quitte la Crète et sa bien-aimée et se rend à Venise. Dans la cité des doges, il fréquente l'atelier de Titien où il rencontre un prêtre espagnol, Niño de Guevara, le futur Grand Inquisiteur. Il s'installe ensuite à Madrid, puis à Tolède où il retrouve Niño de Guevara. Ce dernier éprouve des sentiments homosexuels pour El Greco, non réciproques et, s'il apprécie son talent, est de plus en plus critique à l'égard du style de ses peintures religieuses. Les relations se détériorent entre les deux hommes jusqu'à la découverte de son portrait peint par le Gréco, qui provoque la colère de Niño de Guevara...