Quinze ans après avoir envoyé Mugatu derrière les barreaux, Derek Zoolander et son rival/meilleur ami Hansel, évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina, de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde.